21解药｜全球首个第三代ALK抑制剂首方落地将给肺癌患者带来哪些利好？

在我国，肺癌发病率和死亡率均居首位，疾病负担与日俱增ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者的平均年龄为52岁，正值壮年相关资料显示，20—40%的ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者在首诊时就有脑转移，且发病率随时间推移而增加即使在ALK抑制剂治疗后，45—70%的患者将出现脑进展，这对患者的生存构成了严峻的挑战

对于肺癌患者来说，始终需要安全有效的治疗最近几天，辉瑞公司宣布，全球首个第三代ALK抑制剂博瑞纳获得美国国家医疗产品管理局批准，其单药适用于治疗ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者不仅如此，日前，广东省人民医院肿瘤中心党支部书记，肿瘤中心第一肺科主任杨义基教授开出了该药这标志着ALK阳性晚期非小细胞肺癌的全球创新疗法正式惠及中国患者

根据官方公开信息，辉瑞创新的肺癌靶向药物博瑞纳为患者的无进展生存期，更强的血脑屏障穿透力和更少的耐药性带来了重大突破被最新国际指南推荐为一线首选治疗方案，有望重塑现有治疗格局，为ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者带来长期益处

广东省肺癌研究所名誉所长吴一龙教授在接受21世纪经济报道记者采访时指出，博瑞纳具有优异的血脑屏障穿透能力，没有脑转移的患者通过其治疗可以有效防止脑转移但经过治疗，脑转移患者的客观缓解率高达83.3%这些数据受到了业界的高度关注，也为医生选择一线治疗方案提供了理论依据

继第一代ALK抑制剂克唑替尼之后，医学上对延长疾病控制的时间进行了更多的探索，出现了第二代ALK抑制剂阿莱替尼患者可以获得大约34.8个月的无进展生存期显然，这是一个非常重大的突破现在，我们看到洛拉蒂尼的数据是惊人的可以肯定的是，与第二代ALK抑制剂相比，第三代ALK抑制剂可以显著延长患者的无进展时间吴一龙教授说

三种ALK抑制剂的疗效如何。

最近几年来，靶向治疗为表皮生长因子受体，间变性淋巴瘤激酶，c—ros癌基因1受体酪氨酸激酶等正向驱动基因的NSCLC患者的治疗带来了革命性的变化。

其中，ALK基因是一种与肿瘤密切相关的酪氨酸激酶，可被易位或突变激活，发生基因突变，重排，扩增等异常表达，激活体内细胞信号转导通路，导致肿瘤生长，分化和迁移。

由于其稀有性和精确性，ALK融合突变被称为钻石突变或黄金突变根据我国近期肺癌统计，非小细胞肺癌约占我国所有肺癌病例的85%，ALK融合基因在非小细胞肺癌中的阳性率为3—5%在发现ALK抑制剂之前，ALK融合是一个预后不良的靶点ALK的发现是转化医学的一个非常成功的例子目标已经很久没有被发现了2007年，日本学者马诺领导的研究小组在治疗肺癌过程中发现

自第一代ALK抑制剂克唑替尼上市以来，ALK阳性的晚期非小细胞肺癌患者的生存期明显延长据吴一龙教授介绍，克唑替尼的治疗效果已大大超过过去唯一的治疗方案化疗，且毒副作用较化疗大大降低可是，尽管克唑替尼优于化疗，但中位无病生存期仅为11个月左右如何进一步延长存活时间已经成为一个未被满足的医疗需求

上海交通大学附属胸科医院，上海肺癌临床医学中心主任路顺教授在接受21世纪经济报道记者采访时指出，洛拉蒂尼作为目前全球唯一获批的第三代ALK抑制剂，在生存无进展方面已经远远超过第二代洛拉蒂尼在化学结构上具有独特的大环酰胺结构，对ALK有很强的渗透力和结合力，因此表现出很好的临床效果路顺教授说

首先，对于之前接受过ALK抑制剂治疗并对其产生耐药性的患者，洛拉蒂尼表现出了极佳的疗效一项全球I/II期临床试验的结果显示，在之前使用ALK抑制剂后，使用劳拉替尼治疗的耐药患者的客观缓解率为46%，颅内ORR为42%，中位PFS约为9.6个月值得一提的是，洛拉蒂尼能够很好地透过血脑屏障，从而对脑转移患者有显著疗效

在中国的研究中也可以看到，第一代ALK抑制剂后，用劳拉替尼治疗的耐药患者颅内ORR可以达到80%，第二代ALK抑制剂后的耐药患者颅内ORR也可以达到47.6%路顺教授介绍

与此同时，新诊断的ALK患者也有显著的好处路顺教授认为，对于新接受ALK治疗的患者，洛拉蒂尼优异的治疗效果意味着药物控制可以保证其长期生存，使得ALK阳性转为慢性疾病根据最近更新的国内外ALK阳性非小细胞肺癌患者一线治疗的洛拉替尼与克唑替尼的ⅲ期临床随机对照试验36个月随访数据可以看出，使用洛拉替尼后无进展的患者比例可以达到63.5%，这意味着三年无进展生存期尚未达到中位数

肺癌精准治疗仍是趋势。

伴随着ALK阳性患者治疗药物的选择越来越多，如何实现精准治疗成为关键临床上，业内专家普遍达成共识，准确诊断是准确治疗的基础

吴一龙教授认为，千万不要根据患者ALK的可能变化而随便用药，也不要根据某些药物对治疗肺癌很好的道听途说而随便用药这些都是不合理用药的临床表现

据21世纪经济报道记者了解，目前已有多种准确的诊断方法可用于检测肿瘤组织中ALK融合基因的表达常用的方法包括逆转录聚合酶链反应，免疫组织化学和下一代测序对同一样品使用不同的检测方法可能会得到不同的结果其中，免疫组织化学因其价廉，高效，快速，易操作而被各大医院病理实验室广泛使用NGS不仅能检测ALK融合基因，还能提供EGFR，KRAS，ROS1，人类表皮生长因子受体—2 等基因突变的检测结果，可谓一举两得这对最近几年来非小细胞肺癌的分子诊断具有革命性的意义

当我们的需求不同时，对测试的要求也不一样所以不能说哪种方法最好只能说要做检测，然后根据具体情况选择不同的检测方式吴一龙教授说

新药的上市也相应地促进了准确诊断路顺教授认为，洛拉蒂尼的上市可能会促进ALK耐药的检测，尤其是耐药后的再耐药检测第二代耐药后，我们需要再次做检测，因为有可能我们仍然可以从第三代药物中获益人们还认为，罗拉替尼相当大的缓解率将加强患者要求检测的意愿新药的出现将大大提高医患之间对耐药后活检的接受度，进一步推动靶向治疗的基因检测

在对ALK阳性非小细胞肺癌患者治疗方案的探索中，是否需要联合治疗也成为一个值得关注的问题对此，路顺教授认为，在选择单药或联合用药时，不同驱动基因的结果可能不同

如果一种好的靶向治疗的单一药物可以显示出非常优异的效果，我们不推荐联合用药因为组合只会增加毒性但是如果这个药疗效不是很好，特别是用在一线的话，可以做一些联合，这是总体思路我们的一个信念是少即是多，即药物越少，这种药物的效果越好路顺教授强调，在单用ALK抑制剂表现出很好效果的情况下，我们不主张也没有证据表明ALK抑制剂联合其他组合，包括化疗和免疫治疗，会比单用ALK抑制剂更好

最近几年来，伴随着我国重大新药发现科技重大专项的实施和拓展，我国本土医药R&D创新能力大幅提升，为我国乃至全球医药R&D领域注入了强大动力这也意味着更多的创新药物有望加速上市

在药物研发方向上，辉瑞生物制药集团中国区总裁彭振科在接受21世纪经济报道记者采访时表示，由于中国常见的肿瘤种类与欧美存在巨大差异，对同一种药物的反应也有很大差异为了满足中国患者的需求，越来越多的中国临床专家和科学家致力于针对中国人的药物研发，并取得了重大突破

在癌症领域，到2021年，我们实现了中国100%参与全球关键注册试验同时，入选全球试验的中国受试者比例也从10%—15%提高到20%—25%在这些努力的共同催化下，我们将有机会加速将辉瑞全球肿瘤产品引入中国彭振科说